Nature 系列专题：2018 风湿病领域极其重要进展年度回顾

风湿病行业更为重要实质性历年来回顾为我们呈现了在过往的 2018 年中的所赢得的更为重要实质性，在这些文章中的，该行业的主要专家描述了他们挑选的本历年来 3-5 项更为重要实质性，概述了它们的临床影响，以及对意味着和愿景研究的影响。

该历年来回顾该软件发表于风湿行业独立性期刊 Nature Reviews Rheumatology（影响因子 IF：15.661）上，小编将带您描绘出风湿病行业前沿实质性的精彩内容。

1-高血压的传染病和用药

2018 年，高血压发作的用药赢得了重大实质性，出现了一种原先由护士主导者的降低血液皮质醇的管理机构方法，并有证据表明别嘌呤醇显然比非布司他具有更多的心静脉安全性。

更为重要实质性：

以护士为主导者的护理可以有所改善高血压病患的治果，而且具有效益生产效益 1

非布司他在高血压和冬瓜尿病病患中的应谨慎采用 2

IL-1β类固醇康纳霉素击可以传染病高血压发作而不改变血液皮质醇素质 3

高血压的管理机构建议

代号

推荐意愿

1

保健人员必需备有保健特别文档，做好病患教育工作

保健人员采用风湿病学会血液皮质醇建议顺利进行普通高中用药，进而备有有效的高血压管理机构

解决病患对病症的看法，并向他们备有有关高血压的本质、原因、关联、后果和用药方案的文档

2

评量高血压的轻微总体和肾衰竭

高血压的轻微总体可以通过高血压石板的普遍存在或影像学上的抬升来评量

对全身性、冬瓜尿病、慢性肾脏病症、冬瓜尿病、体重增加等共病应顺利进行筛查和须要用药

3

设定血液皮质醇溶解度的目的

一般病患 6u2009mg/dl

高血压石板高血压、抬升性高血压病患 5 mg/dl

4

开始降皮质醇用药

根据普遍存在的肾衰竭选择降低皮质醇用药和起始用药的溶解度

采用别嘌呤醇作为一线用药

非布司他用药同时普遍存在冬瓜尿病的病患必需要谨慎

确保病患对显然在开始降低皮质醇用药前夕时常愈演愈烈的高血压发作有传染病措施，有传染病高血压发作的行动计划

5

检测血液皮质醇和滴定皮质醇用药以遇到困难

每月检测血液皮质醇，直到遇到困难

时常的随访病患显然更进一步坚持用药

确保降皮质醇用药充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

注解：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞会代谢一物是 RA 潜在的靶向用药途径

长期以来细胞会代谢一物一直是生一物学学的前沿，但在过往的十年中的，我们逐渐确信细胞会生一物学能量密度学在闭环病原体细胞会功能方面的重要性。2018 年的组态研究已经强调细胞会代谢一物是类风湿脊椎炎的潜在用药靶标。

如何通过新陈代谢一物来调控炎症的呢？示例我们来看类风湿脊椎炎 (RA) 中的细胞会代谢一物闭环细胞质和病原体细胞会的炎症过程，如下图标明。己冬瓜腺苷 2 (Hexokinase 2, HK2) 抑制 RA 脊椎成纤维细胞会都为滑膜细胞会的肆虐性。通过丙酸上皮细胞 GPR91 释放出的丙酸诱发肺脏细胞会的静脉转换成，通过低氧诱发因子 1α(HIF1α) 闭环静脉肺脏肺脏细胞 (VEGF) 转换成。单核细胞巨噬细胞会中的灭活冬瓜原合成酶腺苷 3β(GSK3β) 加剧激酶和氧磷酸化增高，活性氧转换成增高，核冬瓜体膜电位增高，核冬瓜体特别膜的成型。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

更为重要实质性：

成纤维细胞会都为滑膜细胞会超激酶，强调大量己冬瓜腺苷 2 (hexokinase 2, HK2)，抑制其肆虐表型；阻断 HK2 是一种原先用药策略 1

通过丙酸上皮细胞 GPR91 摄取的丙酸诱发肺脏细胞会的静脉转换成表型，通过低氧诱发因子 1α抑制静脉肺脏肺脏细胞排泄，加剧迁移、肆虐和静脉萌发增高 2

在类风湿性脊椎炎和冠状动脉病症中的，冬瓜原合成酶腺苷 3β途径抑制具体来说内质网到核冬瓜体转运钙，巨噬细胞会的代谢一物活动增高 3

注解：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 病症组态中的生一物体学组的作用

近期红斑囊肿（SLE）是多器官自身病原体病症的体现，它是由宿主防御途径的主因再造和对最基本的新生命当今世界的病原体识别招致。在 2018 年，消化系统病原体和候选菌株的失调蚕食成为 SLE 病症组态中的立足于的更为重要实质性。

更为重要实质性：

在囊肿易感小鼠和近期红斑囊肿 (SLE) 病患亚集合中的，菌株从小肠移出到甲状腺，显然驱动巨噬细胞会特别性状的强调和自身血液的显现出 1

对核冬瓜体 Ro60 的更早菌株共栖分化成一物顺利进行病原体重新启动，可使易感幼体显现出生理自身病原体和病症特别的自身病原体 2

与干燥综合征病患相似，SLE 病患消化系统病原体多都为性受限；相比之下，这两组病患的口腔病原体组成有太大相似之处 3

示例是显然招致 SLE 病症的菌株生一物学组态示意图：在心理健康人集合中的，消化系统屏障完好，由多种一特有种组成的消化系统病原体受制于动态平衡精神状态。愈演愈烈明显的近期红斑囊肿 (SLE) 显然与消化系统病原体多都为性受限和消化系统屏障受损有关，从而加剧许多不同的病原体特别的病原体失调。菌株移出到引流淋巴结和甲状腺可加剧芳基烃上皮细胞 (AhR) 系统的介导、I 型巨噬细胞会 (IFN) 特别性状的强调增高以及自身血液的显现出。早期消化系统定植成型 B 细胞会库，并且更进一步生一物体学集合一特有种的平衡和对涉及自身病原体病症分子结构的进化自身抗击原的菌株直向分化成一物的诱因。渗透到于菌株直系分化成一物可以引发自身血液（例如核冬瓜核亚基 Ro60）的显现出。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

注解：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻破天然 Wnt 类固醇来优化用药

Wnt 波形诱发途径是目前用以高血压的合成代谢一物临床的目的。2018 年的研究揭示了更多关于内源性控制 Wnt 特别波形诱发的文档，最主要天然 Wnt 依赖性组态和原先合成代谢一物波形路中，可以用来克服意味着用药带来的面对。

更为重要实质性：

内源性 Wnt 类固醇在骨中的的调高，这显然是抗击渗出亚基临床的合成代谢一物作用的游戏平台期原因，也显然是抗击 Dickkopf 特别亚基 1 临床的有限功用的原因 1-2

Wnt1 波形路中显然是一种原先内皮细胞上皮细胞特别亚基 5 (LRP5) 独立的合成代谢一物途径 3

以前认为囊状氧醇-1-磷酸酯是偶联因子，如今显然是抗击释放出用药的靶标 4

针对经典 Wnt 波形诱发的临床带来的面对有很多：针对内皮细胞上皮细胞特别亚基 5 (LRP5) 抑制的 Wnt 波形转导 (Wnt/LRP5 波形转导) 的抗击渗出剂用药的初始溶解度虽然是合成代谢一物的，但会引发天然 Wnt 类固醇的调高，并在后续不同溶解度的用药中的被微小。随着小时的推移，这种调高依赖性了用药的合成代谢一物作用，加剧「用药游戏平台」。2018 年确定了举例来说 Wnt 波形转导和囊状氧醇-1-磷酸酯波形途径在内的合成（或半合成）波形途径。这些途径到底受到天然 Wnt 类固醇调高的限制已为不清楚。攻破 Wnt 类固醇调高的其他方法是阻断多种类固醇或引入无用药期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

注解：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-特异性 JAK 类固醇的时代的到来

Janus 腺苷（JAK）类固醇（jakinibs）通过大量巨噬细胞会靶向北岸波形诱发，可有效用药自身病原体性病症和风湿性病症。如今已经研制出原先 JAK 类固醇，可以特异性依赖性幼体 JAK 细胞会途径，拥有更窄巨噬细胞会序，但这些类固醇与现有抑制剂相比如何？

更为重要实质性：

Filgotinib 是一种 JAK1 特异性类固醇，在银屑病脊椎炎的用药中的相当大，且没有意想不到的安全性问题 1

非甾体类抗击炎药单方面的强直性脊柱炎病患采用 Filgotinib 相当大 2

2 个 III 期化疗证明特异性 JAK1-upadacitinib 在 RA 中的的有效性 3-4

注解：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇